– نشاستههای ذرت و سیبزمینی نفوذ مایع را به داخل قرصها افزایش میدهند.
نفوذپذیری قرصها تحت‌تأثیر کشش سطحی، زاویه تماس، انتشار، اندازهی منافذ (خلل و فرج) ژئومتری سطح سوراخ، ویسکوزیته مایع و نیروی الکترواستاتیک، میباشد. مواد فعال سطحی به طور انتخابی نفوذ مایع را به داخل قرصها افزایش میدهند یکی از پژوهشگران، در مورد نقش منافذ و خلل و فرج‌ها در قرصها، ادعا نمود که ذرات محلول در قرصها ابتدا حل شده و تولید شبکه (سطحی مشبک) بر روی اکثر مواد نامحلول مینماید و در نتیجه باعث باز شدن سریع میشدند.
پیشنهاد شده که نفوذ سریع میتواند منافذ و خلل و فرج را توسط محصور کردن هوا، جدا و مجزا نمایند. بنابراین درصد اشباع شدگی با اندازه (مقدار) و قدرت و استحکام منافذ کاهش مییابد. هر چه تخلخل قرصها کاهش پیدا کند حدود تغییرات با محدوده اندازهی منافذ (خلل و فرج) کوچکتر میشود لزوماً مشخص شده است که ذرات یک پودر نرم سریعاً در اثر تراکم نخواهند شکست یا تغییری بزرگ و وسیع در اندازه منافذ و خلل و فرج ایجاد کند. عمل گرانولاسیون به افزایش تعداد منافذ درشت حتی در قرصهایی که میزان تخلخل (خلل و فرج) آنها کم است، منتهی میشود. این پدیده باعث ایجاد قرصی نفوذپذیرتر (رطوبت پذیرتر) می‌گردد.
بسیاری از قرصها از گرانولهایی تهیه میشوند که دارای هر دو نوع منافذ کوچک و بزرگ هستند که در اثر تراکم، اندازهی آنها کاهش پیدا میکند. بنابراین، پراکندگی اندازه منافذ یکنواختتر میشود و در حالی که در آغاز، اندازه گرانولها اندازه منافذ را معین میکند، هر چه مقدار فشار افزایش پیدا کند، این اثر از بین می‌رود.
بر طبق اظهارات گاندرتون[۹] برای یک پودر مشخص، روشها و شرایط گرانولاسیون همراه با فشار تراکم قرص‌ها و اندازه گرانولها، ساختمان منافذ و خلل و فرج یک قرص را تعیین میکند.
لونتال و بروس[۱۰] نتیجه گرفتند که کاهش در میانگین قطر منافذ و نیز افزایش در میانگین قطر منافذ با نوع ماده باز کننده، نیرو و فشار تراکم قرص، نوع دارو و غلظت باز کننده تفاوت و تغییر پیدا میکند.
نوگامی گزارش داد که نسبت به نشاسته سیبزمینی آب سریعتر و با میزان بیشتری به داخل سلولز میکروکریستالین نفوذ پیدا میکند. سلولز میکروکریستالین جذب آب و فضای خالی بزرگتر و بیشتری نسبت به نشاسته دارد. در حالی که نشاسته در هر فضای خالی میزان جذب آب بیشتر و بزرگتر دارد.
حجم تغییرات در یک لایه پودر و پس از جذب آب برای نشاسته بزرگتر از سلولز میکروکریستالین است چنین فرض شده است که آب تنها از طریق عمل لولهی موئین میتواند به داخل لایه پودر سلولز میکروکریستالین نفوذ کند، در حالی که نشاسته نیز با سرعت و نفوذ کمتری، آب را جذب میکند به نظر میرسد که این بیان ضعیفی است، زیرا هر ۲ ماده پلیمرهایی از گلوکز هستند سلولز میکروکریستالین همچنین پیوند بین ذرات را به خاطر ترکیب و بافت فیبری و نرم خود، توسعه و افزایش میدهد.
ذرات نشاسته در تماس مداوم و پیوسته، باز شدن سریعی را تولید میکند که تنها به طور ناچیزی تحت‌تأثیر فضای خالی قرار میگیرد. چنانچه تماس ذرات نشاسته مداوم و پیوسته نباشد، زمان باز شدن افزایش مییابد. کاهش در اندازه منافذ یا خاصیت موئینگی باعث نفوذ آهستهتر آب و در نتیجه افزایش بعدی در زمان باز شدن میشود.
مکانیسم عمل بازکنندگی مشتقات نشاسته، مانند کربوکسی متیل نشاسته، نشاسته برنج تعدیل شده (تغییر یافته) و نشاسته ذرت محلول در آب سرد نمیتواند توسط ایجاد یک شبکه منافذ و خلل و فرج توضیح داده شود، زیرا در این گونه موارد میزان تخلخل (خلل و فرج) متناسب با زمان باز شدن نیست. به طور مثال نشاسته برنج کمترین میزان تخلل و در عین حال کوتاهترین زمان باز شدن را تولید میکند. در بحث پدیده سطحی، باید توجه به مکانیسم نفوذ دهندگی نیز صورت گیرد.
بر اساس نتایج بدست آمده، سلولز خالص و تصفیه شده توسط مکانیسم نفوذ دهندگی، زمانهای باز شدن منظمتر و قابل پیش‌بینیتری نسبت به مکانیسم متورم شدن تنها، ایجاد مینماید. عمل نفوذ دهندگی مدیون خاصیت موئینگی است و حتی فیبرها و رشتههای مداوم پیوسته و فاصلهدار برای حداکثر شدن میزان و سرعت جذب آب لازم است. فیبرها و رشتههای یکنواخت و سخت و مقاوم در برابر تخریب برای عمل نفوذدهندگی خوب ضروری هستند. به علاوه فیبرها و رشتهها باید زاویه تماس نزدیک داشته و نباید متورم شوند.
اثبات اینکه آیا رشتهها و فیبرهای سلولز با زنجیرههای نشاسته از این گونه قوانین تبعیت میکنند، مشکل است و چنانچه بیان شد، ثابت کردن اینکه منافذ با خلل و فرج یا کانالها در قرص به باز شدن آنها کمک می‌کنند، کار آسانی نیست (۳۶).
تغییر شکل
پیبردهاند که نشاسته سیبزمینی تحت فشار تغییر شکل پلاستیک مانند میدهد و نتیجتاً ذرات جداگانه آن هنوز قابل تشخیص میباشند. نشاستههای ذرت معمولی و ذرت مومی (چسبنده) نیز هنگامی که متراکم می‌شوند تغییر شکل پلاستیک میدهند، و درجه این تغییر شکل با ازدیاد فشار، افزایش مییابد. ادعا شده است که ۵ تا ۱۰ درصد ذوبی که در نقاط تماس ذرات اتفاق میافتد، نیز با میزان فشار نسبت مستقیم دارد.
سپس در مجاورت آب نقاط تماس در آن حل شده و باعث شکسته شدن قرص میگردند. پیشنهاد شده است تراکم و فشار، مقاومت و پایداری ذرات را کاهش میدهند و باعث تشکیل ذرات پر انرژی میگردند. بنابراین انرژی بیشتری جهت انجام عمل متورم شدن مورد نیاز نیست. محققین دلیل آوردهاند که نشاسته معمولی برای متورم شدن نیاز به گرما و حرارت دارد. در حالی که نشاسته تغییر شکل داده (دفرمه شده) نیازی به هیچ
گونه انرژی اضافی ندارد. همچنین مشاهده شده ذرات تغییر شکل داده به صورت لایهها و یا ورقههایی به نظر میرسند. که شکسته نمیشوند و ظاهراً کاهشی در اندازه آنها پدید نمیآید. میکروفوتوگرافهای تهیه شده از ذرات نشاسته در اختلاط با لاکتوز و یا داروهای دیگر، نشان دادهاند، که این مواد در تماس با یکدیگر بودهاند.
این مطالعات نشان داد که نشاستههای ذرت معمولی و ذرت مومی تغییر شکل داده، شکل معمولی خود را پس از مرطوب شدن به وسیله آب، باز نیافته و هیچ گونه تغییر قابل ملاحظهای در مورد آنها ثبت نشده است و ذرات تغییر شکل داده، این حالت و تغییر شکل خود را حفظ کردند. عموماً تفکر بر این است که نشاسته در اثر فشار تراکم پیوندهای هیدروژنی خود را، سست نخواهد کرد.
همچنین به نظر میرسد که بعضی تغییر شکل‌های الاستیکی از نشاسته وجود داشته باشد. گزارش شده که قرصهای نشاسته گندم و قرصهای نشاسته گندم- لاکتوز در اثر حالت الاستیکی متورم میشوند و تمایل و حالت الاستیک با میزان نشاسته در قرصهای نشاسته- لاکتوز، متناسب است نشاسته با ۵/۷% رطوبت حالت الاستیکی بیشتری نسبت به نشاسته حاوی ۳/۱۲% رطوبت و نشاسته گندم تمایل و حالت الاستیکی بیشتری نسبت به سلولز میکروکریستالین نشان میدهد (۳۷-۳۵).
۲-۲-۱-۴-۵٫ روشهای تولید قرص‌های سریع رهش
قرصها فرآوردههای دارویی جامدی هستند که از شکلپذیری فرمولاسیونهای حاوی مواد گوناگون دارویی و جانبی بدست میآیند. در ادامه در دو بخش روشهای معمول تولید قرص که برای قرصهای سریع رهش هم تا حدی میتوان از آنها استفاده کرد و تکنولوژیهای مخصوص تولید قرص سریع رهش توضیح داده میشوند (۳۷).
۲-۲-۱-۴-۵-۱٫ تراکم مستقیم
امروزه اصطلاح تراکم مستقیم به روشی از ساخت قرص اطلاق میشود که در آن مواد مؤثره و مواد کناری مناسب نظیر پرکنندهها، باز کنندهها و لوبریکانتها پس از مخلوط شدن، مستقیماً متراکم گردند.
مراحل تولید قرص در این روش به ترتیب عبارتند از: آسیاب کردن مواد مؤثره و کناری، اختلاط گردها و در انتها تراکم قرص. بالاترین امتیاز این شیوهی تولید قرص، اقتصادی بودن آن است و علاوه بر این امتیاز مهم، دارای مزایای دیگری از جمله سهولت ساخت، حذف گرما و رطوبت، بهبود باز شدن قرص و تبدیل شدن آن به ذرات اولیه، پایداری و یکنواختی اندازهی ذرات میباشد. در کنار این مزایا، معایبی چون مشکلات تراکم‌پذیری و یکنواختی مواد مؤثره را دارد. همچنین روش تراکم مستقیم از لحاظ تولید قرصهای رنگی محدودیت دارد. به طور کلی فرمولاسیون و تهیه قرصها به این شیوه به سادگی امکان‌پذیر نبوده اما فرآوردههای حاصل از آن، از پایداری و اختصاصات فیزیکی مناسبتری برخوردارند (۳۶، ۳۷).
۲-۲-۱-۴-۵-۲٫ گرانولاسیون خشک
گرانولاسیون خشک یا slugging در واقع عبارت از گرانول کردن مخلوطی از گردها به کمک تراکم بدون استفاده از رطوبت و حرارت میباشد. بدین ترتیب که پودر را به صورت تودههای بزرگی که اسلاگ نامیده می‌شوند، متراکم نموده و سپس اسلاگها را خرد کرده و گرانولهای کوچکی تولید مینمایند به طور کلی مراحل تولید قرص به شیوهی گرانولاسیون خشک به ترتیب شامل آسیاب کردن مواد مؤثره و کناری، اختلاط گردها، تهیه اسلاگ، گرانول کردن اسلاگ، مخلوط کردن گرانولها با لوبریفیان و باز کنندهها و در انتها تراکم قرص میباشد.
هر چند عدم استفاده از رطوبت و حرارت و همین طور افزایش قابل ملاحظه در دانسیتهی پودرهای با دانسیتهی بالک خیلی کم، از مزایای این روش است ولی این شیوه در مقایسه با سایر روشهای تولید گرانول به عنوان نامطلوبترین آنها محسوب میشود و فقط زمانی که تراکم مستقیم به دلیل خواص و مقدار دارو و گرانولاسیون مرطوب به دلیل حساسیت دارو به رطوبت و گرما عملی نباشد، گرانولاسیون خشک مطرح می‌شود (۳۶، ۳۷).
۲-۲-۱-۴-۵-۳٫ گرانولاسیون مرطوب
گرانولاسیون مرطوب قدیمیترین و در عین حال رایجترین روش تولید قرص است، مراحل تولید قرص در این شیوه به ترتیب عبارتند از: آسیاب کردن مواد مؤثره و مواد کناری، اختلاط گردها، تهیه چسباننده، مخلوط کردن چسباننده با گردها به منظور تهیه خمیر مرطوب، گذراندن خمیر از الک بامش ۶ تا ۲۰، خشک نمودن و
گذراندن گرانولها از الک با مش ۱۶ تا ۲۰ مخلوط کردن گرانول آماده با لوبریفیان و باز کنندهها و در آخر تراکم قرص.
مزایای گرانولاسیون مرطوب نسبت به سایر روشهای تولید قرص به این شرح میباشد:
بهبود چسبندگی و تراکمپذیری گردها در نتیجه عمل چسباننده که مانند روکشی سطح ذرات پودر را پوشانده و سبب چسبیدن آنها به یکدیگر و تشکیل گرانول خواهد شد. با این روش خواص فیزیکی مواد متشکله فرمولاسیون اصلاح میگردد به خصوص در مورد فرمولاسیونهایی که حاوی درصد زیادی از ماده مؤثره نسبت به مواد کناری باشند. چون معمولاً مادهی مؤثره فاقد روانی و تراکمپذیری خوب و یکنواخت میباشد. همچنین در این روش، سرعت انحلال داروهای آب گریز با بهره گیری صحیح از حلال و چسباننده اصلاح میشود. اما در کنار امتیازات گرانولاسیون مرطوب نسبت به سایر روشها، چند مرحله بودن تولید، تعداد زیاد مواد مصرفی و به طور کلی گران تمام شدن تولید، از بزرگترین عیوب آن میباشند (۳۶، ۳۷).
۲-۲-۱-۴-۶٫ تکنولوژی‌های نوین ساخت قرص‌های سریع رهش
هر چند میتوان قرص‌های سریع رهش را با روش‌های معمول قرص‌سازی هم ساخت ولی تکنولوژی‌های جدید و مختلفی هم برای ساخت قرص‌های سریع رهش استفاده شده است که در ادامه معرفی میشوند.
۲-۲-۱-۴-۶-۱٫ تکنولوژی Zydis
تکنولوژی Zydis متعلق به شرکت Schere Inc میباشد.Zydis اولین و معروفترین تکنولوژی ساخت قرص‌های سریع رهش است و علاوه بر داروهایی که در جدول ۲-۲-۲ بیان میشوند. قرصهای سریع رهش اگزازپام، لورازپام، لوپرامید و انالاپریل ساخته شده با فن‌آوری Zydis هم در بازار دارویی جهان وجود دارند.
در این تکنولوژی قرص سریع به وسیله لیوفیلیزاسیون یا Freeze drying دارو در یک ماتریکس که معمولاً شامل ژلاتین است ساخته می‌شود. برای پوشاندن طعم تلخ دارو، میکروانکپسولاسیون با پلیمرهای خاص یا کمپلکس دادن با رزینهای تغییر یون مورد استفاده قرار می‌گیرند و طعم دهنده و شیرین کننده هم برای بهینه‌سازی طعم شکل دارویی به کار برده میشوند.
در کنار راحتی و سهولت مصرف که مزیت همه قرصهای سریع رهش است ترکیب لیوفیلیزاسیون و طعم پوشی باعث شده محصولات Zydis هم از نظر ظاهری و هم از نظر طعم مطلوب باشند و به علاوه در عرض چند ثانیه پس از قرارگیری روی زبان، حل شوند. به خاطر پراکنده شدن و انحلال آن در بزاق هنگامی که هنوز در حفره دهانی است، میتواند به مقدار زیاد و قابل توجهی جذب پریگاستریک داشته باشد و همان طور که قبلاً بیان شد هر گونه جذب پریگاستریک مانع متابولیسم عبور اول کبدی شده و می‌توان به عنوان یک مزیت مهم برای داروهایی که خیلی تحت‌تأثیر متابولیسم کبدی قرار میگیرند، مطرح شود و منجر به افزایش فراهمی زیستی این داروها گردد همچنین این فرمولاسیون self- preserving است. زیرا میزان آب نهایی در محصول لیوفیلیزه، بسیار کم است که اجازه رشد میکروبی را نخواهد داد.
محصول این تکنولوژی بسیار سبک و ظریف است و باید در بلیستر خاص قرار گیرد و بیماران نباید با فشار دادن، این قرص را از فویل خارج کنند بلکه باید قسمت پشتی بلیستر را باز کنند.
در کنار امتیازات قرص‌های سریع رهشZydis گران بودن مراحل ساخت به طریق لیوفیلیزاسیون نسبت به، سایر شیوههای تولید، سبک و شکنندگی بسیار زیاد این محصولات و حساسیت بالای آنها به دما و رطوبت را می‌توان معایب این فن‌آوری دانست (۳۸).

برای دانلود متن کامل این پایان نامه به سایت  fumi.ir  مراجعه نمایید.