۶- روش اندازهگیری زمان باز شدن قرص
۷- مساحت سطحی (با میزان و درجه کمتری) در مورد قرصهای مشخص و مخصوص
۸- میزان رطوبت گرانولها
۹- اندازه ذرات گرانولها
۱۰- اندازه ذرات مواد باز کننده
در هنگام مقایسهی عوامل باز کننده، هر دو مورد زمان باز شدن و میانگین اندازه ذرات باید با یکدیگر در نظرگرفته شوند. برای قرصهای بدون روکش فاکتور باز شدن به محدوده رسمی و قابل قبول زمانی ۱۵ دقیقه فارماکوپه انگلیسی (۱۹۸۸) و اندازه ذرات دارو، وابسته بوده و به صورت تساوی زیر نشان داده میشود. هر چه فاکتور فوق بزرگتر باشد، به همان نسبت ماده باز کننده مؤثرتر است. با استفاده از نسبتهای مختلف عوامل باز کننده داخل و خارج گرانولی، یا کاربرد مواد باز کننده متفاوت به صورت داخل و خارجی گرانولی، مخصوصاً اگر آلژینات سدیم کلسیم یا اسید آلژینیک به صورت داخل گرانولی بکار برده شود، قرص با خواص بهتر و مطلوبتر، میتوان فرموله نمود. برای داروهایی که از طریق دستگاه گوارش (معده- رودهای) جذب می‌شوند، اندازه ذرات قرص باز شده و نیز زمان باز شدن قرص هر دو جهت ایجاد مشخصات و خصوصیات مورد نظر و توصیه شده حلالیت مهم هستند (۳۶، ۳۷).
۲-۲-۱-۴-۴-۲-۷-۴٫ مکانیسم عمل باز کنندهها
مکانیسم عمل بازکنندههای قرصها مورد فرضیات مختلف و متفاوتی قرار گرفته و اظهارات و بحثهای زیادی در مورد آن صورت گرفته است، و لیکن هنوز هیچ گونه نظریهای که قادر به توضیح مشاهدات مختلف ظاهری باشد وجود ندارد تجربیات و آزمایشهایی در شرایط مختلف و با استفاده از متغیرها و ثابتهای متفاوت و شامل تعدادی از مواد و روشهای باز شدن گوناگون، انجام گرفته، ولی در اینجا سعی بر این است که اطلاعات منسوب و مربوط به مکانیسم عمل باز کنندههای قرصها، مخصوصاً نشاسته را جمعآوری نموده و آنها را به صورت نمونه و الگو قرار دهیم.
در مشاهدهی مکانیسم عمل باز کنندههایی که پس از مرطوب شدن، تولید گازی مانند CO2 یا O2 میکنند، هیچ گونه مسئله و مشکلی وجود ندارد. قرص توسط فشار گاز تشکیل شده، شکسته میشود. تولید گاز توسط
تجزیه، توسط واکنش اسید سیتریک یا اسید تارتاریک یا بی‌کربنات سدیم که CO2 میدهد، یا توسط تجزیه پراکسیدها که ایجاد اکسیژن میکنند، کامل میشود .مکانیسم واضح و روش دیگری از باز شدن قرص، حلالیت است. قرصهایی که از پرکننده محلول در آب و یا ماده مؤثر دارویی محلول در آب ترکیب شدهاند، سریعاً به خاطر حلالیت اجزایشان شکسته شده و جدا میگردند.
اصولی که در اینجا مورد بحث قرار میگیرند، عبارتند از:
۱- پدیده سطحی که شامل: الف/ گرمای غوطه‌وری و قابلیت و توانایی مرطوب شدن و ب/ جذب آب میباشد.
۲- متورم شدن (باد کردن)
۳- تخلخل) خلل و فرج( و جایگزینی ماده باز کننده در داخل قرص
۴- تغییر شکل )دفرمه شدن (ماده باز کننده در اثر فشار تراکم قرص
۵- پیوند فیزیکو شیمیایی (۳۶، ۳۷).
۱- پدیده سطحی
الف) گرمای غوطهوری و قابلیت و توانایی مرطوب شدن
گرمای تولید شده توسط مرطوب شدن اجزای قرص هنگامی که در درون یک مایع غوطهور میشود، اتفاق میافتد و به عنوان یک روش باز شدن قرص پیشنهاد شده است. این گرما، احتمالاً باعث میشود که هوای داخل قرص گسترش پیدا کند (منبسط شود) و با فشار باعث جدا شدن قرص گردد. ماتسومارا[۱] گزارش داد که هر قدر نیروی تراکم قرص افزایش پیدا کند، گرمای جذب و زمانهای باز شدن کاهش مییابد. مانند قرص‌های سیلیکات آلومینیوم.
نوگامی[۲] گزارش داد که قابلیت و توانایی مرطوب شدن یک ماده جامد توسط زاویه تماس، کشش (انبساط) چسبندگی گرمای مرطوب شدن، درجه حرارت مایع و سرعت و میزان نفوذ مشخص میشود. اندازهگیری نفوذ پودرهای مختلف نشان داد که نشاسته سیبزمینی بیشترین و بزرگترین میزان نفوذ را دارا بوده، در حالی که اکسید منیزیم و سیلیکات نفوذ خیلی کمتری را نشان دادهاند. مرطوب شدن و غوطه‌وری به عنوان یک فاکتور کنترل کننده در باز شدن قرصهایی که توسط تراکم کم )فشار کم( تهیه شده و محدودهی ارزش آنها به مواد و نیروی تراکم وابسته است، محسوب میگردد. در مورد قرصهای نشاسته و اکسید منیزیم، سرعت و میزان نفوذ با زمان باز شدن نسبت معکوس دارد. اگر مقدار گرمای تولید شده توسط عمل مرطوب شدن بتواند باعث افزایش کافی حجم هوای داخل قرصها شود، و چنانچه تولید گرما و حرارت یک مکانیسم مهم برای عملکرد و فعالیت باز کنندهها است، سئوالی که مطرح میشود این است که چرا حرارت و گرمای تولید شده در حین تراکم و جذب قرص از داخل ماتریس نمیتواند باعث ایجاد انبساط در هوای محبوس شده در درون قرص و در نتیجه باز شدن قرص گردد.
کولارسکی و همکاران[۳] با استفاده از نشاستهی سیبزمینی و سلولزهای مختلف و متفاوت، در فرمولاسیون قرص هیدروکسید آلومینیوم گزارش دادند، به نظر نمیرسد که مرطوب شدن سیستم لولههای موئین به تنهایی عامل باز شدن قرص باشد. اگر چه مشاهدات زیادی بر روی مرطوب شدن و گرمای غوطهوری و جذب آب، صورت گرفته است اما اکثر این بررسیها به شکل کیفی و بدون اندازهگیریهای واقعی بوده و بنابراین این اثرات دقیق متغیرها هنوز مبهم و پیچیده باقی مانده است.
تمایل گریز از آب (هیدروفوبیسیته) یک ماده بر روی توانایی و قابلیت جذب رطوبت آن اثر خواهد گذاشت و در نتیجه بر روی نفوذ یک مایع به داخل قرص اثر میگذارد. اگر چه بعضی از مواد پلیمری مانند صمغها محلول در آب هستند ولی چون رطوبت را جذب میکنند و ایجاد یک پوشش موسیلاژی روی گرانولها و قرصها مینمایند، بنابراین مانع از باز شدن قرص میشوند. همچنین، چون این گونه مواد ویسکوزیته مایعات مایی را افزایش میدهند، موجب مهار هر چه بیشتر نفوذ رطوبت میگردند.
مواد فعال سطحی غیر یونی (non- ionic surfactants) زمان باز شدن داروهای کم محلول را کاهش میدهند زیرا در اثر افزودن یک ماده سطحی، بر طبق گزارشهای داده شده، سرعت نفوذ به آب افزایش می‌یابد. و لیکن در مورد داروهای محلول در آب بدین گونه عمل نمیکنند (۳۷).
ب ( اثر جذب آب
ذرات نشاسته مقدار محدودی از رطوبت را جذب میکنند که به درجه حرارت و انواع مخصوص نشاسته و نیز به درصد رطوبت موجود در محیط بستگی دارد. آب می‌تواند به درون حفرات و شکافهای میکروسکوپی نفوذ کند آب و دیگر مایعات آزادانه به داخل شبکههای صیقل مانند ذرات نشاسته نفوذ کرده و منتشر میشوند اما این اتفاق در پلیمرهای با وزن مولکولی زیاد نمیافتد. ثابت شده است موادی که حدود ۲۰% آب جذب می‌کنند و نامحلول در آب هستند، باز کنندهی خوبی میباشند، مانند: اسید آلژینیک، آلژینات کلسیم، متیل سلولز و نشاستههای متفاوت و گوناگون. آنهایی که حدود ۴۰% آب جذب میکنند و در آب محلولاند، زمان باز شدن را افزایش میدهند، مانند: پلیمرکربوکسی وینیل، سدیم کربوکسی متیل سلولز (Na CMC) و آلژینات سدیم. در حالی که آنهایی که به طور ناچیز و کمی آب جذب میکنند، بر طبق گزارشهای موجود، باز کننده‌های ضعیفی هستند، مانند: اتیلن سلولز جمینت[۴] گزارش داد که میزان جذب آب بین باز کنندههای محلول و نامحلول متفاوت است. چنین به نظر میرسد که سرعت و میزان باز شدن با استفاده از باز کنندههای محلول و نامحلول به سرعت و نفوذ مایع به داخل قرص وابسته باشد.
همچنین گزارش شده است که جذب آب با ویسکوزیته سدیم کربوکسی متیل سلولز، به طور مستقیمی متناسب و لیکن با درجه ویسکوزیته آلژینات سدیم متناسب نیست.
بانو[۵] اظهار کرد که نشاسته پوششی به دور مادهای آب گریز ایجاد کرده، بنابراین آب هنوز میتواند جذب آن شود. چنین بیان شده است که نشاسته ایجاد لولههای موئین میکند، لیکن از طریق متورم شدن (باد کردن) باعث باز شدن قرص نمیگردد، بلکه از طریق کاربرد سیستم موئین و خلل و فرج قرصها باعث این عمل می‌شود.
خان و همکاران[۶] ترتیب کاهش مقدار آب جذب شده برای بازکنندههای مختلف را بعد از ۱۰ ساعت نگهداری، در رطوبت نسبی ۹۸ به صورت زیر بیان نمودند:
رزین تعویض کنندهی کایتونی > سدیم کربوکسی متیل سلولز > آلژینات کلسیم و سدیم اسید آلژینیک > نشاسته ذرت. رزین و اسید آلژینیک در قرصهای فسفات و کربنات کلسیم، سریعترین زمانهای باز شدن را تولید میکنند. چنین پیشنهاد شده که اثرات چسبانندگی صمغهای محلول در آب در یک پایهی نامحلول نسبت به یک پایهی آب دوست کمتر است. به طور کلی نفوذ سریع آب به داخل قرص یک عامل مهم در فرآیند باز شدن قرص به شمار میآید. چنین پیشنهاد شده که اثرات چسبانندگی صمغهای محلول در آب در یک پایه نامحلول نسبت به یک پایه آب دوست کمتر است. اصولاً نفوذ سریع آب به داخل قرص یک عامل مهم به شمار میآید که عمل باز شدن را کنترل میکند. یک ماده غیر چسبنده مانند رزین تعویض کنندهی کاتیونی و اسید آلژینیک با جذب آب نسبتاً زیاد و همچنین متورم شدن میتواند به عنوان یک باز کننده خوب محسوب گردد (۳۶، ۳۵).
متورم شدن )باد کردن(
با متورم شدن ذرات نشاسته توسط آمیلوز و آمیکوپکتین ساختمان مولکولی آنها تحت‌تأثیر قرار میگیرد. آمیلوز، متورم شدن ذرات را محدوده کرده و یا از آن جلوگیری میکند. نشاسته ذرت به نحو آزادانهتری متورم میشود، از میان قلیاییهایی که مورد آزمایش قرار گرفتهاند، به نظر میرسد که ترکیبات آمونیوم چهارتایی در کمترین غلظت مؤثر باشند. ترکیباتی مانند اسیدهای چرب، مونوگلسیریدها و پلیاکسی اتیلن مونواستئارات از متورم شدن و حلالیت نشاستههای ذرت، سیبزمینی و ذرات خوشهای مومی چسبناک، جلوگیری میکنند. از میان موادی که مورد مطالعه قرار گرفتهاند، اسید میریستیک از مؤثرترین کمپلکسها بوده است. بر طبق گزارشهای موجود، سدیم لوریل سولفات از آبگیری نشاستههای ذرت و سیبزمینی جلوگیری مینمایند. بر طبق فرضیات موجود، قرصهایی که در اثر نیرو و فشار کم متراکم میگردد، دارای تخلخل و فضاهای خالی بسیار زیاد می‌باشد. بنابراین هنگامی که نشاسته متورم میشود، فشار بسیار کمی ایجاد شده و باز شدن آهسته است. نیرو و فشار متوسط به نشاسته اجازه میدهد که متورم شود و با تولید فشار کافی باعث باز شدن قرص گردد. نیرو و فشار زیاد باعث کم شدن خلل و فرج قرصها میشود و توانایی و قابلیت مایع را برای ورود به داخل قرصها کاهش میدهد. لذا زمان باز شدن طولانی خواهد بود. به نظر میرسد که یک نیرو و فشار تراکم
تعادل (اپتیمم) جهت باز شدن قرصها موجود است. لیکن پدیده باز شدن قرص پیچیدهتر است. به علاوه، هر قدر که فشار و نیروی تراکم افزایش پیدا کند، زمانهای باز شدن به طور مکرر و ادامه‌دار افزایش مییابد. با استفاده از اطلاعات لیندنوالا[۷] پذیرفتن اینکه ذرات نشاسته به صورت کروی هستند، پس از مرطوب شدن، حجم ذرات ۷۲% افزایش مییابد. کروسزینسکی[۸] با استفاده از روش سانتریفوژی، گزارش داد که متورم شدن نشاستهها در اثر نگهداری قبلی در حرارت ۴۰ درجه سانتیگراد و رطوبت نسبی ۲۰ تا ۸۰%، کاهش مییابد. متورم شدن برای نشاسته سیبزمینی بیشتر از نشاسته گندم و برای نشاسته گندم بیشتر از نشاسته برنج بوده، و لیکن با مقدار آب جذب شده متناسب نبوده است. بنتونیت بیشتر از ۱۰۰% متورم شده و خیلی کم تحت‌تأثیر رطوبت قبلی قرار گرفت. نشاسته برنج بیشترین مقدار آب را جذب کرد. سیلیکون دی اکسید کلوئیدی ۹ مرتبه بیشتر از نشاستهها آب جذب کرد، و لیکن حداقل ۶ مرتبه بیشتر از نشاسته با ذرات کوچکتر است. پس از کشف پلیمرهای دارای گروههای هیدروکسی، آشکار شد که ظرفیت متورم شدن با وزن مولکولی و با خاصیت گریز از چربی افزایش مییابد، لیکن با شاخهدار شدن آنها کاهش پیدا میکند. برای آنکه عمل باز شدن صورت گیرد، حجم تام یا کامل متورم شدن، تخلخل، مفید و قابل استفاده بودن لولههای موئین و حلالیت اجزای یا مواد مفید هستند تفاوت مکانیسم باز شدن نشاستههای برنج، ذرت، سیبزمینی و گندم، بوسیله اندازه گرانول، میزان آب و یا قدرت متورم شدن تشخیص داده نمیشود، بلکه توسط میزان و مقدار چربی آنها مشخص میگردد. کاهش در زمان باز شدن با میزان و مقدار آب و نشاسته متناسب است و مستقیماً به اندازه ذرات نشاسته بستگی دارد (۳۶، ۳۵).
تخلخل، خاصیت موئینگی، منافذ و خلل و فرج
تفسیر و تعبیر اثر تخلخل (خلل و فرج) به خاطر وجود عوامل گوناگونی نظیر اثر فشار، نوع مواد، روش اندازه‌گیری و انواع منافذ و خلل و فرج، آسان نیست. مطالعاتی که بر روی تخلخل صورت گرفته اغلب نفوذپذیری قرصها علاوه بر مایعاتی که مورد استفاده قرار میگیرد، تحت‌تأثیر متغیرها و عوامل گرفته شده نیز، قرار دارد.
از میان نتایج کلی و عمومی که از تأثیر نشاسته بر تخلخل بدست آمده است، میتوان موارد زیر را بیان نمود:
– معمولاً هر چه مقدار فشار افزایش پیدا کند تخلخل فضاهای خالی و اندازه منافذ و خلل و فرج کاهش می‌یابد.
– هر چه میزان درصد نشاستههای سیبزمینی و ذرت افزایش پیدا کند، میانگین قطر منافذ خلل و فرج‌ها و تخلخل افزایش مییابد.
– اثر نشاسته بر روی خلل و فرج تخلخل مدیون قابلیت تراکم ضعیف آن، میباشد.
– نفوذ و نشر مایعات به داخل قرصها با میانگین قطر منافذ یا خلل و فرج متناسب است که با افزایش میزان فشار، کاهش مییابد.

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت  jemo.ir  مراجعه نمایید.