میزان تئوفیلین در هر قرص ۱۰۰ mg می‌باشد، که پس از انجام مطالعات پیش فرمولاسیون بر روی پودر مورد نظر مجموعاً ۲۹ فرمول به روش تراکم مستقیم تهیه و مورد ارزیابی قرار دادیم.
۱۰ فرمول از مجموع ۲۹ فرمول را تحت سری A نامگذاری کردیم در آن به بررسی اثر بازکنندگی ۳ ابر باز کننده کراس کارملوز سدیم، کراس پوویدون، سدیم استارچ گلیکولات (با درصد‌های ۲%، ۳% و ۵%) و بررسی Fmelt-C پرداختیم. سپس آزمایش‌های کنترل فیزیکوشیمیایی شامل قطر، یکنواختی، وزن، فرسایش، سختی، زمان باز شدن، تست‌های تعیین مقدار ماده‌ی مؤثره و انحلال انجام می‌شود و در نهایت فرمولاسیون A6 به عنوان فرمولاسیون برتر از میان ۱۰ فرمول بالا انتخاب گردید. سپس در سری بعد از فرمولاسیون‌ها تحت عنوان B به دنبال اضافه کردن مانیتولDC grade) ) و کاستن از آویسل به عنوان پر کننده، به منظور بهبود طعم و حلالیت مطلوب‌تر بودیم. در نهایت به دنبال دستیابی به طعم مطلوب، از شیرین کننده‌ها و طعم دهنده‌ها و نیز پلیمرهای پوشاننده طعم، با درصد‌های مختلف استفاده شد. به علت تلخی بالا دارو و عدم پوشش با شیرین کننده و طعم دهند‌ها، مجبور به استفاده از پلیمرهای مختلف برای ماسک کردن طعم شدیم. در سریC به بررسی اثر پوشانندگی، زمان باز شدن و تغییرات حلالیت با نسبت‌های مختلف (ادراژیت EPO- دارو) پرداختیم. بیشترین میزان پلیمر همراه با زمان باز شدن زیر ۱ دقیقه در C3 مشاهده شد ولی
همچنان طعم مناسب نبود. در سری فرمول‌ها تحت سری D به دنبال پلیمرهای سلولوزی با خاصیت پوشش طعم بودیم. درکل این سری طعم مناسب بود ولی از نظر زمان باز شدن نامطلوب بود و بهترین حالت آن پلیمرHPMC6 با عنوان D2 بود، که باز هم حدود ۳ دقیقه برای قرص سریع باز شونده نامطلوب تلقی می‌شود. در سری E از ترکیبC3 و D2 استفاده کردیم و میزان مشتق سلولوزی را تا حد ۱% میزان دارو کاهش دادیم. این فرمول از نظر پروفایل رهایش، زمان باز شدن و طعم مناسب بود. در نهایت در سری F با اضافه کردن طعم دهنده و شیرین کننده‌های گوناگون و بررسی طعم توسط ۱۰ داوطلب، فرمولاسیون با ۲% اسانس نعناء ایده‌آل‌تر از بقیه به حساب آمد و به عنوان فرمولاسیون برتر انتخاب گردید. به دلیل عدم وجود این فرم دارویی در ایران، امید است که این محصول را بتوان در کارخانجات داخلی تولید نمود.
واژگان: ODT، تئوفیلین، تراکم مستقیم، ابر باز کننده، ادراژیت EPO، HPMC6، DC grade
فصل اول
کلیات
۱-۱٫ ضرورت و اهمیت موضوع
تئوفیلین از مشتقات گزانتین‌ها بوده و در بیماری آسم و COPD کاربرد دارد. راه مصرف این دارو خوراکی می‌باشد. اشکال دارویی موجود آن در کشور، شامل قرص ۲۰۰ mg، قرص و کپسول ۲۰۰ mg آهسته رهش می‌باشد. به صورت ترکیبی هم به صورت شربت تئوفیلین- جی (تئوفیلین ۵۰ mg + گایافنزین ۳۰ mg) در ۵ میلی لیتر از شربت موجود می‌باشد (۱).
راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با توجه به سهولت ساخت، پایداری مناسب و حمل و نقل آسانتر در الویت نسبت به شربت‌ها و فرم‌های دارویی مایع قرار می‌گیرند. اما این اشکال ایراد‌هایی نیز دارند. اولین ایرادی که به آن‌ها وارد می‌شود، مشکل بلع است. بعضی از افراد جمله کودکان و سالمندان توانایی بلع بالایی ندارند. هم چنین افراد مبتلا به حالت تهوع، افراد در حین تنگی نفس و حملات حاد ناشی از انسداد مجاری تنفسی، بیماران اسکیزوفرنی هم از جمله مواردی هستند که به نوعی عمل بلع قرص را مشکل می‌سازند (۲). دومین معایب قرص‌ها آن است که، قرص‌ها بعد از بلعیده شدن باید مرحله باز شدن و انحلال را پشت سر بگذارند و از آن جا که مرحله‌ی باز شدن و تبدیل شدن به فرم محلول، فرآیندی زمان‌بر می‌باشد، این امر، باعث ایجاد تأخیر در شروع اثر درمانی می‌شود (۳).
قرص‌های سریع باز شونده، قرص‌هایی‌اند که بعد از تماس با بزاق در عرض کمتر از ۱ دقیقه در دهان باز می‌شوند و به صورت سوسپانسیون یا محلول در می‌آیند و در نتیجه نیازی به استفاده از آب برای بلعیدن نمی‌باشد. بنابراین، این اشکال دارای بلع آسان و جذب سریع می‌باشند و علاوه بر مزایای اشکال دارویی جامد، فاقد موارد منفی ذکر شده، در قرص‌های معمولی هم هستند (۳-۴-۵).
با توجه به این مسأله و مزایای این قرص‌ها نسبت به قرص‌های معمولی، اهمیت این دارو در بیماری‌های تنفسی و نبود تحقیقات در زمینه ساخت و رفع تلخی تئوفیلین انجام این تحقیق را ضروری شمردیم.
۱-۲٫ بیان مسأله
قرص‌های سریع باز شونده دهانی جز سیستمهای دارورسانی نوینی هستند که توجهات چشمگیری را به سمت خود معطوف کرده‌اند. این قرص در مدت زمان کمتر از ۶۰ ثانیه در حفره دهان بدون نیاز به نوشیدن آب متلاشی و حل شده و این خود یک حسن برای سالمندان وکودکان یا بیمارانی است که مشکل در بلعیدن قرص‌های معمولی دارند (۴).
تئوفیلین از مشتقات گزانتین‌ها بوده که با عملکردهای زیر در بیماری آسم و COPD کاربرد داشته:
| برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت fotka.ir مراجعه نمایید. |
- ریلکس کردن عضلات صاف مجاری تنفسی (bronchodailation) مانند سایر متیل گزانتین‌هابا مهار آنزیم فسفودی استرازو با افزایش cAMP داخل سلولی به طور مستقیم سبب شل شدن عضلات صاف راه‌های تنفسی و عروق ریوی می‌شود.
- ساپرس کردن پاسخ مجرایی تنفسی نسبت به عوامل محرک (non bronchodaliation) (6)
با توجه به کاربرد تئوفیلین در این بیماری‌ها و پاسخ سریع و فراهمی زیستی بالا قرص‌های ODT و همچنین سهولت استفاده در این بیماران بویژه در هنگام حملات تنفسی و نیز با توجه به کم بودن مطالعه در این زمینه و تازه بودن متد، بر آن شدیم تا در این زمینه اقداماتی انجام دهیم. هدف ما در این تحقیق ساخت این دارو در داخل کشور، به دلیل عدم حضور آن در بازار دارویی ایران و در دسترس بودن بهتر دارو می‌باشد.
۱-۳٫ هدف (اهداف اصلی)
فرمولاسیون قرص تئوفیلین ۱۰۰ mg به فرم بازشونده دهانی و متعاقب آن، انجام آزمایشات فیزیکوشیمیایی بر روی آن، برای رسیدن به فرمولاسیون منتخب با ویژگی‌های مطلوب.
۱-۴٫ هدف (اهداف فرعی)
مطالعه وساخت فرآورده دارویی بازشونده‌ی دهانی و انجام آزمایشات کنترل مربوطه
ارزیابی فرمولاسیون‌های مختلف و استفاده از پلیمرهای مختلف برای دستیابی به فرمی که سریع‌تر باز شود.
انجام آزمایش‌های کنترل فیزیکوشیمیایی
بررسی طعم فرمولاسیون منتخب و دستیابی به طعم مطلوب به کمک طعم دهنده‌ها شیرین کننده‌ها و پلیمرهای مختلف
بهینه کردن طعم و آزادسازی
فصل دوم
بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه
بخش اول:
سیستمهای دارو رسانی دهانی
۲-۱-۱٫
اشکال دارویی ابزاری می‌باشند که، مولکول‌های دارو را به محل اثر می‌رسانند. اثر فارماکولوژیک دارو مرتبط با غلظت دارو از محل اثر است که این اثرات شامل اثرات سمی و ناخواسته و اثرات درمانی و مفید می‌باشند. هدف درمان موفق دارویی، رساندن غلظت مناسبی از دارو به محل مناسب می‌باشد، به نحوی که بیشترین اثر درمانی و کمترین سمیت حاصل گردد. برخی اشکال دارویی برای ایجاد اثر موضعی طراحی شده‌اند که این اثرات را روی پوست و غشاهای مخاطی از جمله چشم، بینی، معده، رکتوم، واژن و مجاری تنفسی اعمال می‌کنند. علیرغم اینکه جذب سیستمیک برای چنین فرمولاسیون‌هایی باید حداقل باشد ولی برخی داروها وارد جریان خون می‌شوند و اثرات ناخواسته به جا می‌گذارند. اشکال دارویی زیادی طراحی شده‌اند که از طریق دستگاه گوارش، پوست و یا غشاء مخاطی قسمت‌های مختلف بدن، باعث جذب قابل توجهی از دارو به جریان خون می‌شوند. جذب و توزیع دارو در بدن تا حد زیادی، تحت‌تأثیر آزادسازی دارو از شکل دارویی و توانایی دارو در عبور از غشاهای بیولوژیک قرار می‌گیرد (۷).
راه‌های تجویز دارو برای ایجاد اثر سیستمیک به صورت زیر می‌باشد:
۲-۱-۱-۱٫ راه دهانی (Oral Route)
راه دهانی معمول‌ترین راه تجویز است که برای مصرف دارو توسط خود فرد، مناسب می‌باشد.
این راه برای اکثر داروها به جز آنهایی که توسط ترشحات گوارشی یا اثر عبور اول کبدی غیر فعال می‌شوند، مناسب است. این راه در موارد زیر نامناسب می‌باشد:
بلافاصله قبل یا بعد از عمل جراحی، بیماران بی‌هوش یا در حال استفراغ و بیماران دچار سوءجذب. در این راه یا دارو از طریق دهان جذب می‌شود و اثر سیستمیک خود را اعمال می‌کند یا بلعیده شده از طریق لوله گوارشی جذب می‌شود (۷).
۲-۱-۱-۲
