ررسی قرار نگرفته است. مکانیسم های سلولی و مولکولی درگیر در بروز این مشکلات در بیماران دچار آسیب سوختگی هنوز به خوبی روشن نشده است.
همان طور که در بخش مقدمه اراثه شد یکی از راه های آسیب سوختگی از طریق برهم زدن تعادل اکسیدان–آنتی اکسیدان به نفع رادیکال های آزاد در بدن می باشد. رادیکال های فعال اکسیژن و نیتروژن با بیومولکولهای هدف از قبیل DNA، پروتئین، لیپید ها و کربوهیدات ها واکنش داده و موجب تخریب آنها می شوند. سلول مکانیسم های دفاعی مختلفی مثل آنزیم های آنتی اکسیدان (سوپراکسید دسموتاز، گلوتاتیون پراکسیداز و کاتالاز ) وترکیبات آنتی اکسیدان (ویتامین A، E،C ، بتا و آلفا کاروتن، اسید ارویک، بیلی روبین، گلوتاتیون، سلنیوم وغیره) جهت مقابله با ROS دارد که قادرند رادیکال های آزاد ایجاد شده در بدن را غیر فعال کنند، اما در صورتیکه رادیکال های آزاد زیادتر تولید شود این مکانیسم ها شکست می خورند و استرس اکسیداتیو رخ می دهد به دلیل نقش استرس اکسیداتیو در بیماری های ریوی و قلبی و فقدان مطالعات جامع در مورد نقش آنتی اکسیدان ها در جمعیت های رنج دیده از اثرا دراز مدت سوختگی در این مطالعه به ارتباط وضعیت آنتی اکسیدانی بیمارن سوختگی پرداخته شده است .لذا در این مطالعه نقش احتمالی استرس اکسیداتیو در بروز مشکلات دراز مدت بیمارن دچار آسیب سوختگی با تاکید بر نقش آنتی اکسیدانی آنزیم پاراکسوناز مورد مطالعه قرار گرفت.
پارکسوناز به عنوان یک آنتی اکسیدان معرفی می شود که در بسیاری از بیماری های حاد و مزمن التهابی به آن پرداخته شده است. به دلیل اینکه مشخص شده است که در سوختگی بیماران دچار التهاب دراز مدت می باشند، لذا بررسی غلظت و فعالیت پاراکسوناز در تشخیص شدت ضایعات و درمان های مناسب بسیار مفید باشد. این آنزیم یک آنزیم پلی مورفیک بوده که ژنوتیپ آن نیز علاوه بر فعالیت در بین افراد مختلف به لحاظ تاثیر گذاری روی حساسیت افراد به انواع سموم و استعدادشان به بیماری های مختلف اهمیت دارد. نقش این آنزیم در ابتلا به انواع بیماری های قلبی و عروقی به خوبی مطالعه شده است. با این حال مطالعه ایی در مورد نقش این آنزیم و ژنوتیپ آن در بروز آسیب سوختگی پرداخته نشده است. به دلیل وقوع استرس اکسیداتیو و التهابات مزمن در سوختگی ها، بررسی سطح فعالیت این آنزیم به عنوان یک بیومارکر در ارزیابی شدت ضایعات دراز مدت ناشی از سوختگی و یا حتی یک نقطه درمانی ضرورت دارد.
PON1 فعالیت آنزیمی متنوعی از قبیل فعالیت پاراکسونازی، آریل استرازی، دیاکسونازی و استرازی وابسته به کلسیم دارد. PON1 متصل به HDL توانایی تولید لیزوفسفاتیدیل کولین را دارد که علاوه بر اثر مهاری روی بیوسنتز کلسترول همچنین می تواند اتصال HDL به ماکروفاژها و انتقال کلسترول از سلول ها را نیز تحریک کند. از اینرو کلسترول کمتری در ماکروفاژها انباشته شده و فرایند تشکیل سلول های کفی به تاخیر می افتد.
کاهش فعالیت PON1 در بسیاری از بیماری ها از قبیل بیماری عروق کرونر قلب، هیپر کلسترولمی، دیابت نوع 2 و کم خونی کمبود آهن مشاهده شده است(136). کاهش فعالیت PON1 سرم در انواع مختلفی از سرطان ها از قبیل سرطان ریه، پانکراس، معده، مری و پروستات نیز به اثبات رسیده است (137)-(138). اهمیت غلظت و فعالیت PON1 در ارتباط با بیماری های انسداد مزمن ریوی(139) و سکته های ایسکمی(140) توسط محققین تاکید شده است بنابراین انتظار می رود که کاهش فعالیت پاراکسونازی در بیماران مواجه با سوختگی به قبیل نارسایی ها نیز منتهی شود.
در استرس اکسیداتیو HDL می تواند به عنوان یک پوشش محافظ برای LDL و غشاء سلولی از آسیب اکسیداتیو باشد. این عملکرد HDL را می توان به ترکیبات شیمیایی HDL نسبت داد. این ترکیبات شامل آنتی اکسیدان های محلول در چربی متصل به HDL از قبیل آنزیم های استیل هیدرولاز فاکتور فعال کننده پلاکتی (PAF-AH)، لیسیتن –کلسترول آسیل ترانسفراز (LCAT) و همچنین پاراکسوناز می باشد(141).
فعالیت آنتی اکسیدانی پاراکسوناز شامل هیدرولیز پراکسید های لیپیدی و هیدروپراکسید های استر کلسترول می باشد و فعالیت محافظتی از قبیل برداشت کلسترول اضافی از بافت ها و عروق (انتقال معکوس کلسترول) و مهار فرایند های التهابی می باشد بنابراین محافظت در برابر آسیب اکسیداتیو یکی از نقش های مهم پاراکسوناز می باشد(142) PON1 از طریق فعالیت پراکسیدازی خود پراکسید هیدروژن را تخریب می کند(23). در بررسی انجام شده در این طرح نیز مشاهده شده است فعالیت پاراکسوناز کاهش پیدا کرده است این امر بیانگر وجود استرس اکسیداتیو در این بیماران و غیر فعال شدن آنزیم PON1 و در نهایت تجمع پراکسید هیدروژن باشد .
به نظر می رسد که استرس اکسیداتیو در سمیت ناشی از آسیب سوختگی دخیل باشد (143)
و استرس اکسیداتیو در پاتوژنز بسیاری از بیماری ها دخیل می باشد آسیب اکسیداتیو به مولکول های حیاتی می تواند سبب افزایش بیان ژن های التهابی شود که در نهایت در بروز بیماری های مزمن از قبیل بیماری عروق کرونر قلب، سرطان، دیابت و پیری دخیل می باشد(144).
مکانیسم کامل استرس اکسیداتیو بدنبال سوختگی به طور دقیق مشخص نمی باشد. دلیل کاهش شدید مشاهده در سطح پراکسید را به سرکوب لوکوسیت ها و دیگر سلول ها در سوختگی شدید نسبت داده اند(145) در مطالعات دیگر پیشنهاد شد که سوختگی آنزیم های مهم دخیل در التهاب از قبیل نیتریک اکساید القا پذیر را تنظیم منفی میکند(146).
دلیلی که در مورد بالا بودن سطح آنتی اکسیدان و پایین بودن پراکسید تام پیشنهاد می شود این است که بافت هایی که آنتی اکسیدان را آزاد میکنند همانند سلول های درگیر در التهاب آسیب نمی بینند. در مطالعه دیگر مشخص شد که میزان سوختگی اثر متفاوتی بر آنزیم های آنتی اکسیدان دارد(147).
در مجموع کاهش فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی تحت تاثیر سوختگی می تواند به چند علت باشد:
1-اتصال رادیکال های آزاد به گروه سولفیدیل آنها
2- تهی شدن یا نقصان مس و سلنیوم که برای غیر فعال شدن آنزیم های SOD و GPX لازمند
3-افزایش ROS و پراکسید های آلی که به علت غیر فعال شدن آنزیم های اکسیدانی است
4-نقصان GSH و NADPH که برای فعالیت آنزیم های GPx،GR،GST لازم است
تصور بر این است که پراکسیداسیون لیپیدی مکانیسم اصلی درگیری رادیکال های آزاد در بسیاری از بیماری ها باشد(148). رادیکال های آزاد و پراکسیداسیون لیپید موجب تغییر سیالیت و پتانسیل غشا شده که در نهایت می تواند منجر به گسستن غشاء شده و مرگ سلولی شود. محصولات نهای پراکسیداسیون لیپیدی به عنوان معرف استرس اکسیداتیو سیستمی بوده و می توان با اندازه گیری MDA به راحتی تعیین شود.
چون سطح آنزیم های آنتی اکسیدانی در واکنش به تشکیل رادیکال های اکسیژن افزایش می یابد، تعیین سطوح آن ها در بافت های هدف به دنبال سوختگی نشان دهنده تشکیل مقادیر افزایش یافته رادیکال های اکسیژن و الکتروفیل ها باشد.
N- استیل سیستئن داروی مناسبی است که می تواند در درمان سوختگی و افزایش فعالیت پاراکسوناز مورد استفاده قرار گیرد به نحوی که تجویز آن می تواند در بهبودی سریعتر ضایعات حاصل از سوختگی مفید می باشد.N -استیل سیستئین با افزایش مکانیسم های دفاع آنتی اکسیدانی در برابر عوامل سمی از بافت ها محافظت کند. این عمل N-استیل سیستئین می تواند به طور مستقیم با ویژگی آنتی اکسیدانی آن یا به طور غیر مستقیم به عنوان پیش ساز در ساخت گلوتاتیون عمل شود (149)
در افراد سالم تعادلی بین اکسیدان ها و آنتی اکسیدان ها وجود داشته که منجر به حفظ حالت احیایی در محیط خارج سلولی می شود. اهمیت استرس اکسیداتیو در سوختگی اثبات شده است .
فعالیت پاراکسونازی آنزیم PON1 به طور معناداری کمتر از گروه شاهد است تفاوت زیادی در فعالیت پاراکسونازی می تواند تا حدی به دلیل حضور آنزیم های با فعالیت کم و یا غیر فعال در بیماران سوختگی می باشد و نه غلظت آنزیم.
مطالعات دیگر بروی بیماران دارای نارسایی مزمن کبدی و همچنین افراد آلوده با HIV کاهش فعالیت پاراکسونازی علی رغم افزایش غلظت PON1 گزارش شده است(150). در مطالعه حاضر نوع تغییرات فعالیت پاراکسونازی و غلظت PON1 مشابه بیماری های اشاره شده در بالا نمی باشد. در بیماران سوختگی همانند بیماران سل ریوی استرس اکسیداتیو در نتیجه التهاب بافتی، دریافت مقدار کم مواد مغذی توسط بیمار و تولید انفجاری رادیکال های آزاد بواسطه ماکروفاژهای فعال رخ می دهد. این رادیکال های آزاد چنانچه با آنتی اکسیدان ها خنثی نشوند به نوبه خود در التهاب درگیر می شوند(151).
سطح HDL بین بیماران سوختگی و گروه شاهد تفاوت معناداری را نشان داد. اثرات مفید HDL اکثرا به واسطه آنزیم پاراکسوناز واقع بر روی آن می باشد. این آنزیم پلی مورفیک می تواند با غلظت بالایی در افراد باسطح کم HDL وجود داشته باشد از سوی دیگر خود HDL نیز بر اساس اندازه و چگالی به زیر مجموعه هایی طبقه بندی می شود که به ترتیب اندازه شامل HDL2b، HDL2a، HDL3a، HDL3c می باشد. به علاوه مشخص شده است که این آنزیم منحصرا با زیر مجموعه خاصی از ذرات HDL همراه می باشد (152)،(93). به عبارت دیگر ذرات کوچکتر و متراکم تر HDL فعالیت PON1 زیادی داشته که منعکس کننده توانایی آنها در ممانعت از اکسیداسیون LDL می باشد(153). بنابراین در بسیاری از موارد کیفیت HDL تغییر میکند و نه مقدار آن. در این مطالعه کلاس های اختصاصی HDL تعیین نشدند. مطالعه دیگری نشان میدهد که کاهش فعالیت PON1 می تواند به دلیل غیر فعال شدن بواسطه افزایش استرس اکسیداتیو یا همراهی پاسخ فاز حاد باشد که سنتز کبدی PON1 را مهار میکند(154)،(155)
همچنین کاهش فعالیت PON1 طی واکنش های فاز حاد می تواند با کاهش apo-A1 توسط استرس اکسیداتیو مرتبط باشد. التهاب سیستمی ممکن است علت احتمالی در حذف توانایی آپو A1 در ایفای نقش طبیعی خود باشد(156). آپولیپو پروتئین A1 یک پروتئین منفی فاز حاد است که در التهاب حاد کاهش می یابد. اگرچه عمل آپو A1 یک پروتئین فاز منفی حاد است که در التهاب حاد کاهش می یابد. اگرچه مکانیسم عمل apo-A1 کاملا مشخص نیست اما نتایج حاصل از مطالعات نشان می دهد که اثر ضد التهابی apo-A1 بیشتر با مسدود کردن اختصاصی برهمکنش بین سلول T و مونوسیت ها با بلوکه یا مهار TNF-a و IL-1 اعمال شود. در in vivo نیز مهار و بلوکه کردن TNF-α و IL-1 در درمان بیماری های انسانی از قبیل آرتریت روماتوئید، بیماری crohon و دیگر بیماری های التهابی تایید شده است(130). در موش های تراریخت بیان کننده apo-A1 وقوع تصلب شراین ممانعت شده است(157). برعکس مطالعات بر روی موش های معیوب در apo-A1 اثبات نمود که فعالیت PON1 بواسطه ترشح کمتر یا پایداری کمتر آنزیم کاهش یافته است(42). به منظور بررسی اینکه تغییر در سطح apo-A1 مسول کاهش فعالیت PON1 است برای مطالعه های بعدی توصیه می شود نسبت فعالیت پاراکسونازی به apo-A1 مورد سنجش قرار گیرد و بررسی شود که آیا نسبت آنزیم PON1 به apo-A1 تفاوت معناداری بین گروه سوختگی و گروه شاهد نشان می دهد و سطح کم apo-A1 می تواند منجر به کاهش فعالیت PON1 شود؟
داده های حاصل از آزمایش بر روی حیوانات دچار کمبود PON1، نشان می دهد که افراد در چنین شرایط مستعد پیدایش تصلب شرائین می باشند که با افزایش استرس اکسیداتیو ماکروفاژ مرتبط می باشند(158). از انجائیکه فعالیت پاراکسوناز در بیماران عروقی قلبی و عروق مغزی و نیز آترواسکلروز بواسطه افزایش استرس اکسیداتیو کاهش یافته است (159)،(160)، بنابراین باید احتمال وجود تصلب شراین را به دلیل استرس اکسیداتیو در بیماران دچار سوختگی حرارتی مد نظر قرار داد.
کاه

مطلب مرتبط :   منبع مقاله دربارهتکرار جرم، ارتکاب جرم، قانون مجازات

Written by 

دیدگاهتان را بنویسید